往年GLP-1药物多个里程碑使命让市场大火：天气级产物司美格鲁肽有望突破百万美元销售，药物元礼来首个GLP-1R/GIPR双靶点药物上市且实现疗效降级，多个大火诺以及诺德下一代产物早期数据亮眼并推向3期临床，碑使GLP-1降糖、命让减肥市场陷入混战。市场司美见证了GLP-1单靶点药物“疗效为王”的肽突睁开历史，谁将能成为GLP-1市场中的破百Best in Class？

1 单靶点GLP-1RA进阶之路

2005年首个GLP-1受体感动剂（GLP-1RA）艾塞那肽获批至今，全天下已经有逾越10款（按药物实用成份/组合）上市，药物元当初已经降生利拉鲁肽、多个大火度拉鲁肽、碑使司美格鲁肽三款重磅产物（年销售达50亿美元级别）。命让当下，市场司美GLP-1药物市场由此也组成“三分天下”的肽突格式。

图1 已经上市的破百GLP-1RA药物（质料源头：果真质料，丰硕创投整理）

利拉鲁肽在2009年由诺以及诺德推出，药物元凭仗卓越的疗效与更低的不良反映，上市两年销量便逾越艾塞那肽。利拉鲁肽并吞GLP-1市场榜首近十年，也在上市后第10年（2019年）销售达50亿美元峰值。度拉鲁肽在2014年由礼来推出，并在2型糖尿病头对于头试验中证实非劣于利拉鲁肽。患上益于用药频率的飞腾（每一周一次）与早期GLP-1R感动剂早期的市场教育，度拉鲁肽销售额快捷俯冲，上市后第6年（2020年）便突破了50亿美元大关。但好风物并不持久，司美格鲁肽往年上半年销售额逾越度拉鲁肽。司美格鲁肽在2017年推出，并在3期头对于头优效试验中战败度拉鲁肽（即是也战败了与其“等效”的利拉鲁肽），揭示了优异的临床降糖下场。而且在注射剂称许后，口服片剂、减重用药相继推出。司美格鲁肽在疗效、剂型、顺应症上实现三重降维侵略，上市仅3年便突破50亿美元，往年冲刺百亿美元大关，未来市场天花板也将高于前两款药物。

图2 2012~三款重磅GLP-1RA药物销售额（质料源头：公司财报，丰硕创投整理）

回顾GLP-1RA重磅药物睁开，可能看成药物临床疗效、运用利便性、运用规模不断降级的进阶之路，其中疗效的保障或者提升颇为紧张。首个上市的GLP-1RA药物艾塞那肽在利拉鲁肽上市的第二年销售便开始下滑，销售峰值在09年止于7.97亿美元，首款长效周制剂艾塞那肽微球也是如斯，上市3年后销售达5.8亿美元峰值。以及赛诺菲推出的利司那肽（2013年）、GSK推出的阿必鲁肽（2014年，18年退市）市场展现更是艰深。以上多少款产物由于降糖下场不如早期产物或者是存在较大的副熏染，因此纵然在商业化光阴有争先优势，但最后都被后上市疗效更好的药物所取代。

2 多靶点格式组合

面临单靶点药物的强烈相助，诺以及诺德、礼来分说在14年与16年将GLP-1/GIP受体双感动剂推向临床，并在18年礼来宣告了替西帕肽比力度拉糖肽降糖与减重下场提升的自动服从，GLP-1药物开拓便转舵双/多靶点赛道。

图3 GLP-1R双/多靶点药物临床研发格式（质料源头：、果真质料，丰硕创投整理）

本文重点介绍GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR双感动剂。 GLP-1R/GIPR 礼来的 替西帕肽 领跑双靶点赛道，不光在2型糖尿病3期头对于头钻研（-2）战败司美格鲁肽展现出更好的降糖与减重下场，还在3期临床（-1）中实现高达22.4%的平均体重减轻，成为首个3期临床中平均减重逾越20%的药物（临床中司美格鲁肽平均减重在15%摆布）。

图4 -2头对于头试验中替西帕肽与司美格鲁肽降糖、减重下场比力（源头：质料4）

GIP 可能飞腾恶心、吐逆等肠道不良反映，或者允许以批注替西帕肽在临床中可能用到15mg的高剂量（比力司美格鲁肽、度拉鲁肽临床最大剂量2.4mg、4mg），那末GIP退出仅带来操作副熏染的短处吗？咱们不断看，临床前表征中替西帕肽展现出对于GIPR更高的亲以及力以及效力（质料1）,在小鼠模子中，联用GLP-1R拮抗剂严正阻断了司美格鲁肽降糖熏染，而对于替西帕肽的熏染发生细小影响。由此判断，替西帕肽的降糖熏染可能更多依赖于激活GIPR实现，证实GIP、GLP-1的协同熏染。顺带一提，诺以及诺德-2746对于GLP-1/GIP受体有临近效力（质料2），但在IIb期钻研（）中有降糖熏染但减重下场不清晰（最终不不断开拓），是否也剖析了GIP对于减肥的贡献呢？

图5 小鼠模子中，GLP-1拮抗剂对于司美格鲁肽、替西帕肽（）降糖熏染的影响（源头：质料2）

值患上一提的是，Amgen正在开拓双靶点药物AMG-133熏染机制为激活GLP-1受体并抑制GIP受体，这一点与老例双感动剂妄想有所差距。由于当初GIPR对于减轻体重的机制仍有争议，即GIPR感动以及拮抗都可能削减消瘦以及体重，可能与GLP-1/GIP信号轴中有重叠部份，通路间的代偿效应无关，但机制尚不清晰（质料3）。 GLP-1R/GCGR 由于2型糖尿病市场对于手太多，酒精性脂肪肝（NASH）成为GLP-1/GCG受体双感动剂前期临床的优先抉择，如阿斯利康、默沙东（）、勃林格殷格翰的开拓妄想。国内妄想这一赛道的企业也较多，有信达生物、信立泰、派格生物、安图微创以及恒瑞医药。 阿斯利康目行妨碍较快，在21年宣告的IIb期临床服从中与利拉鲁肽比力在临床降糖、减重熏染临近（除了500ug减重下场外）。双感动剂比力10年前上市老药，这样的数据难免使人悲不雅，更不用提对于标司美格鲁肽一众新药。

图6 与利拉鲁肽临床降糖、减肥下场比力（源头：质料5）

欢喜的是，治疗后患者肝脏参数AST以及ALT水平、肝纤维化等均有清晰改善，且与利拉鲁肽组成差距比力。因此，阿斯利康也在往年5月启动了治疗NASH的III期临床钻研。需要留意的是，在这项钻研中比照于利拉鲁肽，治疗后TRAEs（46%-61% vs 22.7%）与停药率（13%-21% vs 1.8%）清晰削减。

图7 与利拉鲁肽临床改善肝脏指数的比力（源头：质料5）

那是否GLP-1/GCG受体双感动在降糖、减肥上规模上难有突破了呢？ 近多少日，信达生物也宣告了减重Ib期临床数据，早期减重使人眼前目今一亮，亚组8例患者（平均BMI=30 kg/m2，体重=79.8kg）12周平均减重11.7%。要知道美国减肥顺应症临床入组患者是BMI多在36-39 kg/m2，平均体重也在100 kg以上才抵达临床15%、20%的减重下场，期待未来更周全的临床钻研服从。 早期钻研表明，GLP-1R/GCGR双感动剂比GCGR单感动比照有更高的效力，但与GLP-1R单感动剂比照熏染差距较小，而这种不屈衡效力与GCGR感动剂的清静性有较大关连。由于需要失调GLP-1/GCG受体间的效力，使患上早期药物妄想加倍难题，同时由于实用治疗窗口更窄，更难从从植物模子过渡至临床钻研陆续定最佳剂量（信达在临床中9mg、10mg剂量妄想彷佛也验证了这一点）。

3 散漫用药“当家花旦”

利拉鲁肽/德谷胰岛素复方制剂（）最先14年在欧盟上市，赛诺菲利司那肽/甘精胰岛素复方制剂（）在16年获批，两款GLP-1RA复方制剂销售展现不算亮眼，2021年销售额为3.99亿美元，约为2.18亿美元。 诺以及诺德下一代重磅炸弹（司美格鲁肽/胰淀素相似物复方制剂）在II期临床钻研中展现出比单药更优好的降糖、减重下场。退出后大幅提升了的减重下场，不外降糖熏染更多来自司美格鲁肽。 横向比力一下礼来的双感动剂替西帕肽：经由32周的治疗患者HbA1c飞腾2.2%，替西帕肽治疗40周飞腾2.1%-2.3%，这里需要留意司美格鲁肽T2DM中应承最大剂量为2mg（可能带来不良反映）削减。在减肥上更使人期待，由于当初在II期临床中32周平均减重抵达15.6%，在III期缩短治疗光阴（如72周）岂不是下场更好？

图8 与替西帕肽临床降糖、减重比力（质料源头：诺以及诺德、礼来通告、质料2，丰硕创投整理）

谜底是不用定，由于在另一项Ib期临床中，相同剂量治疗20周患者平均减重17.7%，削减了12周治疗后，32周减重下场却未增反降。尽管是两个试验的数据，但“陪同治疗光阴缩短减重熏染提升”的论断尚有待商议。

图9 Ib期钻研临床减重下场（源头：质料6）

不可轻忽，退出后恶心、吐逆、食欲着落等不良反映的有清晰削减，这可能会对于患者的临时用药发生影响。

图10 Ib期钻研临床不良反映（源头：质料6）

这里再次比力一下礼来替西帕肽在-1钻研中的服从，可能很清晰的看到替西帕肽在操作不良反映上简直强烈，胃肠道不良反映很低。

图10 替西帕肽III期钻研临床不良反映（源头：质料2）

4 结语

在单靶点药物迭代降级历程中，GLP-1R双靶点、多靶点格式组合、GLP-1R散漫用药等新产物不断泛起，有点各大门派围攻黝黑的意思。双靶点药物、多靶点药物、散漫用药，疗效提升多伴同着不良反映的削减。当初从替西帕肽的临床服从看来，GIPR感动剂的退出不光在疗效与GLP-1R发挥协同熏染，还揭示出实用操作GLP-1R最罕有的胃肠道不良反映的后劲。在降糖、减肥治疗中需要患者临时用药，操作不良反映可能提升患者征服性，这也是GLP-1药物开拓的一个紧张倾向。此外，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点感动剂也有可能展现出更单薄的疗效，礼来以及韩美药业已经将各自的产物增长至Ⅱ期临床试验。

诺德诺德以及礼来两位老大哥在GLP-1赛道角逐多年，前者用司美格鲁肽掀开减肥用药市场，奋起GLP-1药物市场第二春。礼交往年推出了疗效提升的替西帕肽估量将扳回一城，为争取市场份额，往年还将启动减重顺应与司美格鲁肽的头对于头钻研。诺德诺德再次经由GLP-1RA与胰淀素相似物复发制剂回手，还需要更多临床数据证实自己。

参考文献

质料一、, a novel dual GIP and GLP-1 for the of type 2 : From to proof of

质料二、The of a Dual GIP/GLP-1 , -2746, in with Type 2 . 质料三、 the GIPR for ：To ？ .

质料四、 Once in with Type 2 .

质料五、 of on and in With or and Type 2 : A 54-Week Phase 2b Study

质料六、 of on and in With or and Type 2 : A 54-Week Phase 2b Study , , , and of of doses of with 2·4 mg for : a , , phase 1b trial